Tirozino kinazė

Kas yra tirozino kinazė?

Tirozino kinazė yra specifinė fermentų grupė, kuri biocheminiu požiūriu funkciškai priskiriama baltymų kinazėms. Baltymų kinazės grįžtamai (atvirkštinės reakcijos galimybė) fosfato grupes perkelia į aminorūgšties tirozino OH grupę (hidroksilo grupę). Fosfato grupė perkeliama į kito baltymo tirozino hidroksilo grupę.

Dėl šio aprašyto grįžtamojo fosforilinimo tirozino kinazės gali lemiamai paveikti baltymų aktyvumą ir todėl atlikti svarbų vaidmenį signalo perdavimo takuose. Ypač terapinis, toks kaip Onkologijoje tirozinkinazių funkcija naudojama kaip narkotikų taikinys.

Užduotis ir funkcija

Tirozino kinazės pirmiausia turi būti suskirstytos į membranose surištas ir prie membranų nepririšamas tirozino kinazes, kad būtų galima suprasti, kaip jos veikia.
Membranoje surištos tirozino kinazės gali turėti savo baltymų kinazės aktyvumą, o kinazės funkcija suaktyvinta kaip ląstelės membranos receptorių komplekso dalis. Kitu atveju membranos surištos tirozino kinazės gali būti funkcionaliai sujungtos su receptorių kompleksu, tačiau negali būti tiesiogiai lokalizuotos jame. Tirozino kinazė ir receptorius sukuria ryšį, per kurį tam tikras signalas per receptorių perduodamas kinazei.

Ne membranoje surištos tirozino kinazės atveju tai yra citoplazmoje arba ląstelės branduolyje. Atsižvelgiant į konstrukcijos struktūrą ir su ja susijusią funkciją, galima įvardinti įvairius tirozinkinazių pavyzdžius. Prie membranų surištos tirozinkinazių pavyzdžiai yra insulino receptorius, EGF receptoriai, NGF receptoriai arba PDGF receptoriai. Tai rodo, kad signalinės kaskados tirozino kinazių pagalba yra gyvybiškai svarbūs procesai žmogaus kūne.
Insulino išsiskyrimas iš kasos valgant yra reguliuojamas per insulino receptorius. EGF receptorius turi specifines surišimo vietas keliems ligandams, tarp kurių verta paminėti EGF arba TNF-alfa. Kaip baltymo ligadas, EGF (epidermio augimo faktorius) vaidina išskirtinį augimo faktoriaus vaidmenį (ląstelių proliferacija ir diferenciacija). Kita vertus, TNF-alfa yra vienas iš stipriausių uždegimą skatinančių žymenų žmogaus kūne ir vaidina svarbų diagnostinį vaidmenį diagnozuojant uždegimą.
PDGF, savo ruožtu, yra trombocitų (trombocitų) išskiriamas augimo faktorius, kuris skatina žaizdų uždarymą ir, remiantis dabartiniais tyrimais, taip pat prisideda prie plaučių hipertenzijos vystymosi.
Ne membranoje surištos tirozino kinazių pavyzdžiai yra ABL1 ir Janus kinazės.

Iš esmės signalinės kaskados su tam tikra informacija tirozino kinazės atveju visada vyksta tuo pačiu stereotipiniu būdu. Pirmiausia tinkamas ligandas turi prisijungti prie receptoriaus, kuris paprastai yra ląstelių paviršiuje. Šis ryšys paprastai nustatomas per jungtinę ligando ir receptoriaus baltymų struktūrą (užrakto principas) arba jungiantis prie tam tikrų receptorių cheminių grupių (fosfato, sulfato grupių ir kt.). Ryšys keičia baltymo struktūrą receptorių. Visų pirma tirozino kinazių atveju, receptoriai sudaro homodimerus (du vienodi baltymų subvienetai) arba heterodimerus (du skirtingus baltymų subvienetus). Ši vadinamoji dimerizacija gali suaktyvinti tirozino kinazes, kurios, kaip jau minėta aukščiau, yra tiesiogiai receptoriuose arba citoplazmos pusėje (nukreiptos į ląstelės vidų).

Aktyvinimas susieja receptoriaus tirozino liekanų hidroksilo grupes su fosfatų grupėmis (fosforilinimas). Šis fosforilinimas sukuria atpažinimo vietas ląstelėje lokalizuotiems baltymams, kurie vėliau gali prie jų prisijungti. Jie tai daro per specifines sekas (SH2 domenai). Po prisijungimo prie fosfato grupių ląstelės branduolyje suaktyvėja labai sudėtingos signalo kaskados, o tai savo ruožtu sukelia fosforilinimą.

Reikėtų pažymėti, kad tirozino kinazės fosforilinant baltymus gali paveikti abi puses. Viena vertus, juos galima suaktyvinti, kita vertus, juos taip pat galima išjungti. Galima pastebėti, kad dėl tirozinkinazės aktyvumo disbalanso gali būti per daug stimuliuojami su augimo faktoriais susiję procesai, o tai galiausiai leidžia kūno ląstelėms daugintis ir atskirti (ląstelių genetinės medžiagos praradimas). Tai yra klasikiniai naviko vystymosi procesai.
Netinkami tirozinkinazių reguliavimo mechanizmai taip pat vaidina lemiamą vaidmenį sergant cukriniu diabetu (insulino receptoriumi), arterioskleroze, plautine hipertenzija, tam tikromis leukemijos formomis (ypač LML) ar nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC).

Sužinokite viską apie temą čia: Naviko ligos.

Kas yra tirozinkinazės receptorius?

Tirozinkinazės receptorius yra membranos pagrindu veikiantis receptorius, ty receptorius, tvirtinamas ląstelės membranoje. Struktūriškai tai yra transmembraninio komplekso receptoriai. Tai reiškia, kad receptoriai prasiskverbia per visą ląstelės membraną, taip pat turi išorinę ir viduląstelinę pusę.
Tarpląstelinėje pusėje, alfa subvienete, specifinis ligandas jungiasi su receptoriais, o receptoriaus katalitinis centras yra tarpląstelinėje pusėje, ß subvienetas. Katalizinis centras žymi aktyviąją fermento vietą, kurioje vyksta specifinės reakcijos.
Kaip jau minėta aukščiau, receptoriaus struktūrą paprastai sudaro du baltymų subvienetai (dimerai).

Su insulino receptoriumi pvz. du alfa subvienetai suriša ligandą insuliną. Po ligando surišimo fosfatų grupės (vadinamasis fosforilinimas) yra sujungiamos su specifinėmis tirozino liekanomis (hidroksilo grupėmis). Tai sukūrė tirozino kinazės receptoriaus aktyvumą.Toliau ląstelės viduje esantys kiti baltymų substratai (pvz., Fermentai arba citokinai) gali būti suaktyvinti arba inaktyvuoti atnaujinto fosforilinimo būdu, taip darant įtaką ląstelių dauginimuisi ir diferenciacijai.

Kas yra tirozinkinazės inhibitorius?

Vadinamieji tirozinkinazės inhibitoriai (taip pat: tirozinkinazės inhibitoriai) yra palyginti nauji vaistai, kurie gali būti naudojami specialiai gydyti silpną tirozinkinazės aktyvumą. Jie priskiriami chemoterapijos vaistams ir yra kilę 1990-ųjų pabaigoje ir 2000-ųjų pradžioje. Jie gali būti klasifikuojami į skirtingas kartas ir yra naudojami gydant piktybines ligas.

Funkciškai specifinius procesus gali užkirsti kelią nesubalansuota tirozinkinazės veikla. Iš esmės čia galimi keturi skirtingi veikimo mechanizmai. Be konkurencijos su ATP, taip pat įmanoma prisijungti prie receptoriaus fosforilinimo vieneto, substrato arba alosteriškai už aktyviojo centro ribų. Tirozinkinazės inhibitorių veikimą skatina prisijungimas prie EGF receptorių ir vėlesnis tirozino kinazių fermentinio aktyvumo slopinimas.

Medicinos istorijoje aktyvaus ingrediento imatinibo, kaip tirozino kinazės inhibitoriaus, atradimas užėmė puikią vietą. Jis yra specialiai naudojamas sergant lėtine mieloleukemija (LML), kai jis slopina tirozino kinazės aktyvumą, kurį patologiškai sukelia chromosomų susiliejimas (Filadelfijos chromosoma sujungiant 9 ir 22 chromosomas).
Pastaraisiais metais buvo sukurti dar keli tirozinkinazės inhibitoriai. Šiuo metu veikiančioje 2-ojoje kartoje yra apie dešimt tirozinkinazės inhibitorių.

Daugiau apie temą skaitykite čia:

• Tikslinė chemoterapija tirozinkinazės inhibitoriais
• Lėtinė mieloleukemija.

Kokioms indikacijoms jie naudojami?

Tirozino kinazės inhibitoriai naudojami sergant įvairiomis piktybinėmis ligomis. Imatinibas ypač naudojamas esant lėtinėms mieloleukemijoms. Kiti galimi naudojimo būdai yra nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC), krūties vėžys ir storosios žarnos vėžys.

Dėl labai selektyvaus tirozinkinazės inhibitorių išpuolių mechanizmo jie dažniausiai yra geriau toleruojami nei įprasti chemoterapiniai vaistai. Nepaisant to, čia taip pat galima tikėtis šalutinio poveikio.

Sužinokite daugiau apie: Plaučių vėžys.