Tirozino kinazė

Kas yra tirozino kinazė?

Tirozino kinazė yra specifinė fermentų grupė, kuri funkciškai priskiriama baltymų kinazėms biocheminiu požiūriu. Baltymų kinazės grįžtamai perneša (atvirkštinės reakcijos galimybė) fosfato grupes į aminorūgšties tirozino OH grupę (hidroksilo grupę). Fosfatų grupė perkeliama į kito baltymo tirozino hidroksilo grupę.

Per šį aprašytą grįžtamąjį fosforilinimą tirozino kinazės gali lemiamai paveikti baltymų aktyvumą, todėl vaidina svarbų vaidmenį signalo perdavimo keliuose. Tirozino kinazių funkcija ypač terapiškai, pvz., Onkologijoje, naudojama kaip narkotikų taikinys.

Užduotis ir funkcija

Tirozino kinazės pirmiausia turi būti suskirstytos į membranas ir nesusijusias tirozino kinazes, kad suprastų, kaip jos veikia.
Tirozino kinazės, sujungtos su membrana, gali turėti savo baltymų kinazės aktyvumą, o kinazės funkcija aktyvuojama kaip ląstelių membranos receptorių komplekso dalis.Priešingu atveju, su membrana susijusios tirozino kinazės gali būti funkciškai susietos su receptorių kompleksu, tačiau negali būti joje tiesiogiai lokalizuotos. Tirozino kinazė ir receptorius sukuria jungtį, per kurią receptoriumi tam tikras signalas perduodamas kinazei.

Tirozino kinazės, neturinčios membranos, atveju tai yra arba citoplazmoje, arba ląstelės branduolyje. Skirtingi tirozino kinazių pavyzdžiai gali būti įvardijami atsižvelgiant į konstrukcijos konstrukciją ir su ja susijusią funkciją. Tirozino kinazių, sujungtų su membrana, pavyzdžiai yra insulino receptoriai, EGF receptoriai, NGF receptoriai arba PDGF receptoriai. Tai rodo, kad signalo kaskados tirozinkinazių pagalba yra gyvybiškai svarbūs žmogaus kūno procesai.
Valgio metu insulino išsiskyrimą iš kasos reguliuoja insulino receptoriai. EGF receptorius turi specifines kelių ligandų jungimosi vietas, tarp kurių verta paminėti EGF arba TNF-alfa. Kaip baltymų ligandas EGF (epidermio augimo faktorius) užima išskirtinį augimo faktoriaus vaidmenį (ląstelių dauginimasis ir diferenciacija). Kita vertus, TNF-alfa yra vienas iš galingiausių žmogaus kūno uždegiminių žymenų ir vaidina svarbų diagnostinį vaidmenį diagnozuojant uždegimą.
Savo ruožtu PDGF yra trombocitų (kraujo trombocitų) išskiriamas augimo faktorius, sukeliantis žaizdos užsidarymą ir, remiantis dabartinių tyrimų duomenimis, taip pat prisideda prie plaučių hipertenzijos išsivystymo.
Ne membranos surištų tirozino kinazių pavyzdžiai yra ABL1 ir Janus kinazės.

Iš esmės signalo kaskada su tam tikra informacija tirozino kinazės atveju vyksta visada tuo pačiu stereotipiniu būdu. Pirma, tinkamas ligandas turi prisijungti prie receptoriaus, kuris paprastai yra ant ląstelių paviršiaus. Ši sąsaja paprastai nustatoma per sutampančią ligando ir receptoriaus baltymų struktūrą (užrakto ir rakto principas) arba prisijungiant prie tam tikrų cheminių receptorių grupių (fosfato, sulfato grupės ir kt.). Ryšys keičia receptoriaus baltymo struktūrą. Ypač tirozino kinazių atveju receptorius sudaro homodimerus (du identiškus baltymų subvienetus) arba heterodimerus (du skirtingus baltymų subvienetus). Ši vadinamoji dimerizacija gali sukelti tirozino kinazių, kurios, kaip jau minėta aukščiau, yra tiesiai receptoriaus arba citoplazmos pusėje (nukreiptos į ląstelės vidų), suaktyvėjimą.

Aktyvinimas susieja receptoriaus tirozino liekanų hidroksilo grupes su fosfatų grupėmis (fosforilinimas). Šis fosforilinimas sukuria ląstelėse lokalizuotų baltymų atpažinimo vietas, kurios vėliau gali prie jų prisijungti. Jie tai daro per specifines sekas (SH2 domenus). Susijungus su fosfatų grupėmis, ląstelės branduolyje suveikia labai sudėtingos signalo kaskados, kurios savo ruožtu sukelia fosforilinimą.

Reikėtų pažymėti, kad baltymų aktyvumas gali būti paveiktas abiem kryptimis fosforilinant tirozino kinazes. Viena vertus, juos galima suaktyvinti, tačiau, kita vertus, juos galima ir išjungti. Galima pastebėti, kad dėl tirozino kinazės aktyvumo disbalanso gali per daug stimuliuoti su augimo faktoriumi susijusius procesus, kurie galiausiai leidžia kūno ląstelėms daugintis ir dediferencijuotis (ląstelių genetinės medžiagos praradimas). Tai yra klasikiniai naviko vystymosi procesai.
Defektiniai tirozino kinazių reguliavimo mechanizmai taip pat vaidina lemiamą vaidmenį vystantis cukriniam diabetui (insulino receptoriams), arteriosklerozei, plaučių hipertenzijai, tam tikroms leukemijos formoms (ypač LML) ar nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui (NSCLC).

Sužinokite viską apie temą čia: Naviko ligos.

Kas yra tirozino kinazės receptorius?

Tirozino kinazės receptorius yra membraninis receptorius, ty receptorius, įtvirtintas ląstelės membranoje. Struktūriškai tai yra receptorius su transmembraniniu kompleksu. Tai reiškia, kad receptorius ištraukia visą ląstelės membraną, taip pat turi papildomą ir tarpląstelinę pusę.
Specifinis ligandas jungiasi su tarpląstelinėje pusėje esančiu receptoriumi, alfa subvienetu, o katalizinis receptoriaus centras yra intraląstelinėje pusėje - β subvienetas. Katalizinis centras reiškia aktyvią fermento sritį, kurioje vyksta specifinės reakcijos.
Kaip jau minėta pirmiau, receptoriaus struktūra paprastai susideda iš dviejų baltymų subvienetų (dimerių).

Pavyzdžiui, insulino receptorių atveju du alfa subvienetai suriša insulino ligandą. Susiejus su ligandu, fosfatų grupės (vadinamosios fosforilinimo) yra susijusios su specifinėmis tirozino liekanomis (hidroksilo grupėmis). Tai sukėlė receptoriaus tirozino kinazės aktyvumą. Toliau ląstelės viduje esantys kiti substrato baltymai (pvz., Fermentai ar citokinai) gali būti aktyvuojami arba inaktyvuojami atnaujinus fosforilinimą, taip paveikiant ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją.

Kas yra tirozino kinazės inhibitorius?

Vadinamieji tirozino kinazės inhibitoriai (taip pat: tirozino kinazės inhibitoriai) yra gana nauji vaistai, kurie gali būti naudojami specialiai gydant defektinį tirozino kinazės aktyvumą. Jie priskiriami chemoterapinėms medžiagoms ir atsirado 1990-ųjų pabaigoje ir 2000-ųjų pradžioje. Jie gali būti skirstomi į skirtingas kartas ir naudojami piktybinėms ligoms gydyti.

Funkciniu požiūriu specifinių procesų galima išvengti nesubalansuota tirozino kinazės veikla. Iš esmės čia galimi keturi skirtingi veikimo mechanizmai. Be konkuravimo su ATP, taip pat galima prisijungti prie fosforilinančio receptoriaus vieneto, prie substrato arba alosteriškai už aktyvaus centro ribų. Tirozino kinazės inhibitorių poveikį sukelia prisijungimas prie EGF receptoriaus ir vėlesnis tirozino kinazių fermentinio aktyvumo slopinimas.

Kalbant apie ligos istoriją, veikliosios medžiagos imatinibo, kaip tirozino kinazės inhibitoriaus, atradimas pasiekė išskirtinę padėtį. Jis specialiai vartojamas sergant lėtine mieloidine leukemija (LML), kai jis slopina tirozino kinazės aktyvumą, kurį patologiškai sukuria susiliejusios chromosomos (Filadelfijos chromosoma susiliejus 9 ir 22 chromosomoms).
Pastaraisiais metais buvo sukurti keli kiti tirozino kinazės inhibitoriai. Šiuo metu egzistuojančioje 2 kartoje yra apie dešimt tirozino kinazės inhibitorių.

Skaitykite daugiau apie temą čia:

• Tikslinė chemoterapija tirozino kinazės inhibitoriais
• Lėtinė mieloidinė leukemija.

Kokioms indikacijoms jie naudojami?

Tirozino kinazės inhibitoriai vartojami sergant įvairiomis piktybinėmis ligomis. Imatinibas ypač vartojamas sergant lėtine mieloidine leukemija. Kiti galimi naudojimo būdai yra nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC), krūties vėžys ir storosios žarnos vėžys.

Dėl labai selektyvaus tirozino kinazės inhibitorių atakos mechanizmo jie paprastai yra geriau toleruojami nei įprasti chemoterapiniai vaistai. Nepaisant to, čia taip pat galima tikėtis šalutinio poveikio.

Sužinokite daugiau apie: Plaučių vėžys.